一个国际研究小组组装了一只52000年前的长毛猛犸象的基因组和3D染色体结构，这是第一次在古代DNA样本上取得这样的成就。这些染色体化石比大多数古代DNA片段长100万倍左右，可以让我们深入了解猛犸象的基因组在活细胞内是如何组织的，以及哪些基因在提取DNA的皮肤组织中是活跃的。这种前所未有的结构细节得以保留，是因为猛犸象死后不久就经历了冻干，这意味着它的DNA被保存在玻璃状状态。研究结果发表在7月11日的《细胞》杂志上。
贝勒医学院基因组结构中心主任、通讯作者埃雷兹·利伯曼·艾登(@erezaterez)说:“这是一种新型的化石，它的规模使单个古代DNA片段相形见绌，其序列是后者的100万倍。”“这也是第一次对古代样本进行核型鉴定。”
了解基因组的三维结构可以提供除序列之外的许多额外信息，但大多数古代DNA标本都是由非常小的、混乱的DNA片段组成的。在绘制人类基因组三维结构的基础上，艾登认为，如果能找到正确的古代DNA样本——一个片段的三维结构仍然完好无损的样本——就有可能使用同样的策略来组装古代基因组。
研究人员在五年的时间里测试了数十个样本，然后于2018年在西伯利亚东北部出土了一只保存异常完好的长毛象。贝勒医学院基因组结构中心的通讯作者Olga Dudchenko (@odudcha)说:“我们认为它在死后不久就自动冻干了。”“脱水样品中的核结构可以存活很长时间。”
为了重建猛犸象的基因组结构，研究人员从猛犸象耳后的皮肤样本中提取了DNA。他们使用了一种叫做Hi-C的方法，这种方法可以让他们检测到DNA的哪些部分可能在空间上很接近，并在细胞核的自然状态下相互作用。
“想象一下，你有一个拼图，有30亿个碎片，但你没有最终拼图的图片，”通讯作者马克·a·马蒂-雷诺(@ mamartirenm)说，他是ICREA研究教授，也是巴塞罗那国家中心'Anàlisi Genòmica (CNAG)和基因组调控中心(CRG)的结构基因组学家。“Hi-C可以让你在开始把拼图拼凑在一起之前，有一个近似的图像。”
然后，他们将来自Hi-C分析的物理信息与DNA测序相结合，以确定相互作用的DNA部分，并以现代大象的基因组为模板，创建了猛犸象基因组的有序图谱。分析显示，长毛猛犸象有28条染色体，与现在的亚洲象和非洲象的数量相同。值得注意的是，猛犸象染色体化石还保留了大量的物理完整性和细节，包括纳米级的环路，这些环路使转录因子与它们控制的基因接触。
通过检查细胞核内基因的区隔化，研究人员能够识别猛犸象皮肤细胞内活跃和不活跃的基因——这是表观遗传学或转录组学的代表。与它最近的亲戚亚洲象的皮肤细胞相比，猛犸象的皮肤细胞有不同的基因激活模式，包括可能与它的毛茸茸和耐寒性有关的基因。
“这是第一次，我们有了一个长毛象组织，我们大致知道哪些基因被打开，哪些基因被关闭，”马蒂-雷姆说。“这是一种非凡的新型数据，也是对任何古代DNA样本中基因的细胞特异性基因活性的首次测量。”
尽管这项研究中使用的方法依赖于保存异常完好的化石，但研究人员乐观地认为，它可以用于研究其他古代DNA样本——从猛犸象到埃及木乃伊——以及最近保存的博物馆标本。
对于猛犸象，接下来的步骤将包括检查其他组织的表观遗传模式。通讯作者、哥本哈根大学和挪威科技大学的古基因组学家m·托马斯·吉尔伯特说:“这些结果对当代旨在挽救长毛象灭绝的努力有明显的影响。”
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